La Red CEINBIO
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Laboratorio de envejecimiento cerebral y neurodegeneración, Fundación Instituto Leloir

Integración

  • Eduardo Castaño
  • Pablo Galeano
  • Corina García
  • Gisela Novack
  • Lorenzo Campanelli
  • Karen Campuzano
  • Laura Morelli

Investigación

Realizamos investigación básica y aplicada sobre procesos neurodegenerativos asociadas al envejecimiento cerebral, con foco en la enfermedad de Alzheimer (EA) por su importancia como la principal forma de demencia. Estos abarcan estudios metabólicos en modelos celulares y animales, el análisis del impacto de factores nutricionales y genéticos en cohortes de pacientes con EA de la población argentina y la validación de biomarcadores periféricos con utilidad diagnóstica.

La acumulación progresiva de proteínas mal plegadas en el cerebro (amiloide beta y tau) es uno de los procesos anormales más relevantes en la EA. Nuestra hipótesis es que con el envejecimiento se afectan mecanismos fundamentales de eliminación y prevención de agregados proteicos en ciertas poblaciones neuronales. Además proponemos que una vez iniciada la acumulación de agregados de amiloide beta y proteína tau,  estos desencadenan una cascada de retroalimentación irreversible que impacta de manera lenta y negativa sobre procesos básicos de la función neuronal. Entre ellos, nos interesa caracterizar alteraciones del metabolismo energético incluyendo la utilización de glucosa y la función mitocondrial. En una línea de trabajo aplicado, nos interesa definir las correlaciones entre dieta, nutrición y deterioro cognitivo en estadios tempranos del proceso patológico en un modelo animal y en pacientes con EA leve. Estas correlaciones incluyen la determinación de biomarcadores periféricos con posible valor predictivo de evolución de la enfermedad. En la misma dirección, interrogamos cuáles vías metabólicas cerebrales relacionadas con dicho deterioro podrían ser moduladas a través de intervenciones sobre la microbiota intestinal. Finalmente, exploramos la optimización del valor predictivo de polimorfismos genéticos de EA asociados a efectos de ancestría en la población argentina comparado con otros estudios en poblaciones caucásicas.

Para nuestro proyecto básico utilizamos como modelos ratas transgénicas que expresan en neuronas del sistema nervioso central  mutantes de la proteína precursora de amiloide (Mc Gill R-Thy1 APP K670N, K670N, M671L) y neuronas humanas derivadas de fibroblastos de sujetos portadores de mutaciones en genes de Presenilina asociadas a EA familiar. En ratas Mc Gill y en neuronas primarias cultivadas de estos animales investigamos la correlación entre acumulación de Aβ, defectos de memoria y alteraciones básicas de la función mitocondrial incluyendo la interacción de esta organela con el ER. Utilizamos una combinación de oximetría con Seahorse Xfe24, FRET en tiempo real de constructos proteicos fluorescentes de “cross linking” de organelas activables por rifampicina y lipidómica mitocondrial en neuronas primarias. Para el estudio preclínico de correlaciones entre nutrición, vías metabólicas y progresión del deterioro cognitivo se utilizan ratas McGill en estadios tempranos y tardíos del proceso patológico. Analizamos el efecto de una dieta definida rica en grasas sobre el comportamiento y su correlación con citoquinas pro-inflamatorias en plasma, cerebro y tejido graso, marcadores de estrés oxidativo/nitrosativo en plasma y cerebro, señalización de insulina cerebral y cambios de la microbiota/metaboloma fecal mediante secuenciación de ARNr 16S y espectrometría de masa. Estas y otras variables con potencial validez como biomarcadores serán posteriormente estudiados en pacientes con EA.  Los estudios sobre polimorfismos genéticos, ancestría y validación predictiva se realizan con más de 1000 muestras obtenidas de pacientes con EA probable y controles mediante el consorcio AGA-ALZAR-PRONADIAL constituído en Argentina. La secuenciación de ADN de alto rendimiento y el análisis bioinformático-estadístico se realiza en colaboración con  consorcios e instituciones académicas de la Unión Europea.

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